Résumé d'études cliniques

Gestion du Cholestérol chez les DT2

La plupart des traitements proposés en médecine ont fait l'objet de recherches : biologie, épidémiologie, etc. Sur ces bases, des molécules sont testées, pour modifier tel ou tel paramètre biologique.

Une partie de ces tests consiste, en théorie, à donner la molécule à des patients, tandis qu'un autre groupe de patients reçoit un placebo. L'idéal est que les groupes de patients soient suffisamment nombreux et tirés au sort (randomisation) pour qu'ils ne soient pas sélectionnés même inconsciemment par les chercheurs.

On compare à la fin si les patients traités (on dit que l'essai est désaveuglé à la fin) résistent mieux, voient leur santé améliorée. Le critère principal reste la survie, les autres critères sont plus subjectifs et sujets à interprétation.

Ces essais cliniques sont ensuite publiés, et critiqués par les confrères scientifiques.

Parmi les soucis récurrents ces dernières décennies : la publication de résumés enthousiastes pour des molécules qui n'ont montré quasiment aucun effet voire des effets délétères (plus de morts dans certains essais, c'est problématique pour les traitements cités ici sensés sauver beaucoup de vie), et l'oubli récurrent par plusieurs spécialistes d'essais qui ne confirment pas du tout les théories existantes. Ces essais souvent passés sous silence sont rappelés ici.

Ce sont a priori les seuls réalisés spécifiquement pour rechercher l'effet de statines chez les diabétiques de type 2. L'un des essais (CARDS) est positif pour les diabétiques, mais la méthodologie de l'essai semble bizarre.

Fibrates et diabète : aïe aïe aïe

Essai avec un fibrate - essai FIELD

Sources utilisés : http://www.medscape.fr/voirarticle/2601035

Qui a été concerné ?

"Un total de près de 10 000 patients ont été randomisés dans FIELD dans 63 centres ( 39 en Australie, 9 en Finlande et 15 en Nouvelle Zélande) de novembre 1997 à 2000. Parmi ceux ci, 78% (7 664pts) n'avaient pas de maladie cardiovasculaire à l'inclusion. « FIELD est donc aussi la plus vaste étude menée en prévention primaire chez des diabétiques 2 "

"Seuls étaient inclus les diabétiques, âgés de 50 à 75 ans et présentant un cholestérol total compris entre 3 et 6,5 mmol/l à l'inclusion présentant en outre une « autre » anomalie lipidique. A savoir un rapport cholestérol total/cholestérol HDL > 4 ou/et des TG > 1 mmol/l. A l'exception de ceux avec des TG supérieurs à 5 mmol/l, une créatinine supérieure à 130 µl, un accident cardiovasculaire dans les trois derniers mois ou déjà sous hypolipidémiant."

parmi les conclusions :

"Néanmoins, ce bénéfice ne se traduit pas au niveau de la survie. Il n'y a, en effet, pas de différence significative en terme de décès cardiovasculaires ou totaux qui sont même marginalement plus nombreux dans le groupe traité."

Donc, vu le grand nombre de personnes traitées, cet essai a montré que les fibrates ne servent strictement à rien pour les diabétiques, aucune réduction de la mortalité, il y a même plus de décès dans le groupe traité. A présenter en urgence à votre médecin si vous êtes diabétique et qu'il vous prescrit un anticholestérol de la classe des Fibrates.

Les fibrates utilisés en France sont : le bezafibrate (Befizal®), le ciprofibrate (Lipanor®), le fenofibrate (Lipanthyl® ; Fenocor®) et le gemfibrozil (Lipur®). Demandez à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez un autre médicament et que vous avez un doute.

Statines et diabète : c'est pire

Essai 4D :

avec une statine - ici Atorvastatin, nom commercial en France = Tahor - chez des patients diabétiques dialysés ( considérés comme à haut risque de complications cardiovasculaires)

Sources utilisées : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16034009

"We conducted a multicenter, randomized, double-blind, prospective study of 1255 subjects with type 2 diabetes mellitus receiving maintenance hemodialysis"

Traduction et commentaires : Nous avons conduits un essai multicentrique (note : dans plusieurs lieux, de type centres hospitaliers, différents), randomisé ( note : c'est à dire avec tirage au sort des patients des deux groupes), en double aveugle (note : ni les patients ni les médecins ne savent si c'est le traitement actif qui est donné, ou un placebo. Ce qui est illusoire et hypocrite dans ce type de recherche, une simple prise de sang suffit à voir qui prend le médicament faisant baisser le cholestérol), auprès de 1225 sujets atteints de diabète de type 2 et dialysés.

"Atorvastatin reduced the rate of all cardiac events combined but not all cerebrovascular events combined or total mortality.

Traduction et commentaires : L'atorvastatine a réduit le taux de tous les événements cardiaques mais n'a pas réduit les taux de des événements cérébrovasculaires (Note : de type AVC) ni la mortalité totale.

Conclusions : Cette statine, l'atorvastatine n'a pas d'effet sur la mortalité totale ni sur les AVC (Note : ici, pour les diabétiques dialysés).

Attention : je vous encourage à chercher par vous même des informations sur le cholestérol et le diabète. Des méta analyses (analyse de plusieurs études cliniques) montreront que les statines devraient être données à tous les diabétiques. Alors ? ... Simplement, ces méta analyses n'incluent pas les essais aussi négatifs que 4D, un peu oublié par les professionnels de santé.

Essai ASPEN :

Essai avec une statine - l'atorvastatine - nom commercial en France = Tahor

Sources utilisées - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16801565

"A total of 2,410 subjects with type 2 diabetes were randomized."

Un total de 2410 diabétiques de type 2 ont été sélectionnés par tirage au sort randomisé.

"Conclusions : Composite end point reductions were not statistically significant. This result may relate to the overall study design, the types of subjects recruited, the nature of the primary end point, and the protocol changes required because of changing treatment guidelines. For these reasons, the results of the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN) did not confirm the benefit of therapy but do not detract from the imperative that the majority of diabetic patients are at risk of coronary heart disease and deserve LDL cholesterol lowering to the currently recommended targets"

Un peu long pour tout traduite. Simplement, les auteurs avouent que les objectifs n'ont pas été atteints, mais s'ils écrivent que l'essai ne confirme pas le bénéfice de cette thérapie ... ils rajoutent que cela n'enlève pas la nécessité aux diabétiques à risque cardiovasculaire de baisser le LDL cholestérol (Note : celui régulièrement surnommé le mauvais cholestérol.

Bref, des scientifiques qui constatent qu'une théorie ne se vérifie pas par l'expérience, avec un grand nombre de patients et une durée de plusieurs années, mais qui insistent quand même pour que ce traitement inutile soit pris. Etonnant ...

Cela fait deux essais négatifs pour cette statine chez les diabétiques.

Essai CARDS :

Essai avec une statine - l'atorvastatine - nom commercial en France = Tahor

Sources utilisées - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15325833

"2838 patients aged 40-75 years in 132 centres in the UK and Ireland were randomised to placebo (n=1410) or atorvastatin 10 mg daily (n=1428)."

2838 patients agés de 40 à 75 ans dans 132 centres dans le Royaume Uni et en Irlande ont été randomisés, 1410 sous placebo et 1428 sous atovarstatine à 10 mg/jour. Note : ce sont tous des patients atteints de type 2.

"The trial was terminated 2 years earlier than expected because the prespecified early stopping rule for efficacy had been met." L'essai a été stoppé deux ans avant terme à cause de l'efficacité qui a été très vite rencontrée.

A ce stade, on peut dire que c'est magnifique, un traitement qui fonctionne aussi bien.

La suite le confirme : "Atorvastatin reduced the death rate by 27%". l'atorvastatine a réduit la mortalité de 27 %.

La plupart des commentateurs ont déduit que le traitement par statine diminue la mortalité chez les diabétiques, c'est ce qui semble être démontré ici.

Mais, car il y a un mais ... sur 3 essais avec la même molécule, un seul aboutit à un résultat positif pour les diabétiques. De plus, c'est le seul essai qui a été arrêté longtemps avant terme.

Pour un traitement censé être donné à vie, c'est étrange.

Autre chose étrange : "No excess of adverse events was noted in the atorvastatin group." Aucun excès d'effets secondaires n'a été noté dans le groupe traité. ...

Quiconque a eu dans son entourage une ou plusieurs personnes traitées par statine peut se poser des questions. Un essai qui ne trouve strictement aucun effet secondaire en excès, alors que c'est très très souvent le cas dans la vraie vie.

Des effets secondaires sont retrouvés dans la littérature scientifique plus récente d'ailleurs, dans laquelle les statines augmentent le risque de devenir diabétique de type 2 Statines = diabètes

Ou, si vous préférez lire des sources médicales, d'autres effets secondaires sont décrits ici : http://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/prescrire-age.pdf par exemple les neuropathies induites par les statines décrites en pages 12 et 13.

Que faire ? En parler avec son médecin

Tout ça c'est bien beau, ... mais votre médecin tient quand même à ce que vous les preniez ?

D'abord, une anecdote :

j'ai assisté en 2013 à à une scène étonnante ; un colloque qui regroupait plusieurs médecins. Plusieurs dans la salle sont intervenus suite à une présentation du Dr de Lorgeril. Le message était en gros :

"Nous sommes d'accord avec vous, et de plus en plus avec l'expérience négative (douleurs, etc.) de nos patients traités par statines, mais si nous contredisons cette partie du traitement donné par le médecin du centre hospitalier de notre secteur géographique, nous risquons des sanctions, et pourtant, nous voyons les nombreux effets secondaires sur nos patients, et nous doutons beaucoup des effets favorables des statines".

Si des médecins lisent ce blog, ce désaccord concernait très largement la prévention primaire, mais aussi beaucoup la prévention secondaire.

Même en prévention secondaire (c'est à dire par exemple après un infarctus) la nécessité d'employer une statine est plus que remise en question.

Il y a donc plus de médecins que vous ne pensez qui sont sensibles aux débats sur ces médicament. Mais la peur de sanctions professionnelles les empêche de prendre partie, bien qu'ils soient nombreux à constater les insuffisances scientifiques des recommandations officielles, et surtout les effets délétères sur les patients.

Et encore, au delà des médecins qui se sont exprimés ouvertement, la salle bruissait de désaccords encore plus virulents sur cette situation paradoxale, des médecins conscients de traitements qu'ils considèrent inutiles voire dangereux, et tenus de poursuivre ces prescriptions.

N'hésitez jamais à poser des questions, vous informer, et à faire parler votre médecin, qu'il justifie vraiment ces traitements là, et à vérifier qu'il connaisse bien toutes les données disponibles.

Compléments

Je mets à jour les données précédentes avec un essai, publié en 2002, que j'avais oublié de commenter. L'étude "Prosper" = Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (Pravastatine chez les personnes âgées à risque de maladie vasculaire). Les commentaires de cet essai ont été très louangeurs en général. Pour les résultats donnés dans le résumé de l'étude, et pour la statine utilisée, parfois jugée plus sûre que d'autres.

Pourtant, en regardant dans le détail, les commentaires louangeurs sont plus qu'étonnant. Si vous préférez les commentaires d'un cardiologue - professionnel des essais cliniques, cet essai est commenté danns le détail par le Dr de Lorgeril dans son livre "Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent".

L'étude Prosper est accessible ici : http://image.thelancet.com/extras/02art8325web.pdf

Cet essai a été réalisé pour des patients irlandais, écossais, et néerlandais. Donc avec des profils de risque cardiovasculaires assez différents du risque français. Même un résultat positif devrait inciter à la pudence, pour répercuter ces traitements en France. Mais malgré les commentaires qui ont accompagné cette étude, les résultats sont loin d'être positifs?

Le résumé de ce type de publication est très important, c'est souvent la seule chose qui est lue par beaucoup de médecins, faute de temps, avec un regard rapide pour quelques tableaux dans le corps du texte.

Dans le résumé de Prosper, les auteurs disent que, parmi les 5804 individus de 70 à 82 ans suivis pendant 3 ans, ceux qui ont eu le traitement ont vu :

- le cholestérol diminuer de 34 % ; le nombre d'évènements cardiovasculaires mortels ou non, nettement diminuer ; pas de différence pour les AVC ; plus de cancers dans le groupe traité. Mais que, en comparant avec d'autres études avec statines, où le cancer n'était pas augmenté, ce résultat pouvait être lié au hasard.

D'entrée de jeu, ce résumé interpelle : le nombre d'évènements cardiovasculaires total n'y est pas distingué entre évènements mortels ou non, et le nombre de cancers a augmenté chez ces patients âgés. Mais les auteurs ont comparé leur propre étude, faite chez des patients âgés, et d'autres études dans des populations beaucoup moins âgées. Cette approche ne paraît pas du tout scientifique ni crédible (comparaison a posteriori entre groupes très différents). Pour les liens cancers & anticholestérols : Cancer du sein. Enfin, l'effet chez les diabétiques n'est pas détaillé dans ce résumé (voir plus loin).

Il vaut mieux regarder les résultats détaillés. Dans le groupe placebo, 2913 personnes, 2891 dans le groupe statines. Chez ces personnes âgées, le critère principal (pas pris comme crière principal dans l'étude), pour les patients ou leur médecin, avec un médicament qui diminue autant le cholestérol, est la mortalité. En trois ans 306 décès sur 2913 personnes dans le groupe placebo, et 298 décès sur 2891 personnes dans le groupe traité. C'est à dire aucune différence. Les commentaires positifs des auteurs, la bonne réputation de cette statine, sont étonnants au regard de ces chiffres.

En lisant en détail les commentaires dans le texte : pas de bénéfice pour les fumeurs, ni pour les hypertendus. pas suffisamment de diabétiques pour estimer l'effet du traitement. Les données sur le diabète (a priori de type 2), sont limitées : dans le groupe placebo, au début de l'étude, 320 diabétiques identifiés, et 303 dans le groupe statine. A l'issue de l'étude, 59 évènements (non détaillés) liés au diabète dans le groupe placebo, et 70 dans le groupe statine. Sur seulement 3 ans, la différence (11 personnes) est très faible, mais montre tout de même une tendance a minima non protectrice pour le diabète. Le tabac, l'hypertension, le diabète sont pourtant des critères très fréquents qui décident le médecin à prescrire des statines. Sur la base de cet essai, et malgré un résumé général très louangeur, les diabétiques, ou les fumeurs, ou les hypertendus de plus de 70 ans ne gagnent rien à être traités par pravastatine. Et d'ailleurs, au vu des critères de mortalité totale, aucun individu de plus de 70 ans ne gagne quoique ce soit avec ce traitement. Les statines ayant toutes le même effet, diminution du cholestérol dans des proportions variables, cet essai indique que traiter par statines des personnes de plus de 70 ans ne sert à rien.

Pourtant, les commentaires sont très positifs, surtout sur les évènements cardiovasculaires. Etonnant, parce que sur le seul critère de la mortalité, les différences sont positives, mais faibles (tableau 2). Les morts par maladies cardiovasculaires, avc (stroke), ou autres causes vasculaires sont de 293 dans le groupe placebo, et 251 dans le groupe traité. ce chiffre de 42 décès supplémentaires dans le groupe placebo est en effet intéressant. Les autres causes de décès expliquent le peu de différence de mortalité totale : mortalité non vasculaire (cause non précisée) : 149 dans le groupe placebo, 163 dans le groupe statine. Mortalité par cancer : 91 dans le groupe placebo, 115 dans le groupe statine.

Cette différence, de 24 décès par cancer, paraît faible, mais est très importante : elle montre, en seulement 3 ans, une aggravation probable de la mortalité par cancer.

Dans le tableau 4 de l'article, sont distingués les ouveaux diagnostics pour les cancers du sein (breast), les cancers gastrointestinaux, les cancers du rein ou du système urogénital, les cancers du système respiratoire, et les autres cancers, non détaillés. Cette façon de faire est utile, quoiqu'en terme de présentation et de lecture, dilue le nombre de cancers, et rend le nombre de cancers supplémentaires liés aux statines preque insignifiant. Les cancers de la sphère gastro-intestinale (+ 20 cancers en 3 ans et qulelques mois) sont les plus aggravés par ce traitement par statines chez ces personnes âgées. En totalité, 46 cancers supplémentaires se sont déclarés sur la durée de l'étude. C'est un chifre qui devient significatif. A rapprocher de la mortalité par cancer citée plus haut. On peut retenir qu'en seulement 3 ans et 2 mois, 46 cancers supplémentaires ont été diagnostiqués chez ces personnes âgées traitées par statines, et 24 décès supplémentaires par cancer, sur un peu moins de 3000 personnes, ont été recensés.

Cet effet annule totalement la baisse de mortalité par maladie cardio-vasculaire. Ces chiffres de décès sont bons, mais leur cause aurait dû être vérifiée. En effet, il y a plus de mortalité "non vasculaire" dans le groupe statine. Toujours dans le groupe statine, la mortalité cardio-vasculaire au regard des évènements cardiovasculaires (maladie des artères coronaires : coronary heart disease dans le tableau) est de 122/356 = 34 % dans le groupe placebo, et de 94/292 = 32 % dans le groupe statines. Hors, la mortalité cardiaque dans la population en général est de l'ordre de 50 % (en moyenne, un patient sur deux survit à un infarctus, et parmi ceux qui décèdent, la très grande majorité décèdent d'ailleurs en raison de mécanismes qui n'ont strictement rien à voir avec le cholestérol). Ca veut dire que les critères d'attribution des décès, entre les différentes causes possibles, sont suspects dans cette étude. Si le bénéfice en terme de mortalité totale est nul, le bénéfice en terme de mortalité cardio vasculaire est à prendre avec des pincettes, cela ne correspond pas à la réalité d'ailleurs observée dans les mêmes pays : taux de mortalité par infarctus = 48 % dans l'étude Monica réalisée en Ecosse (Monica.

Note : le Dr de Lorgeril commente de façon beaucoup plus détaillée cet essai dasn son ouvrage cité plus haut. Avec un calcul plus fin, il n'obtient pas tout à fait les mêmes chiffres qu'ici pour les pourcentages de mortalité par infarctus, mais les ordres de grandeurs sont sensiblement les mêmes.

En résumé, dans cet essai de seulement 3 ans et deux mois chez des personnes âgées, aucun bénéfice n'a été montré sur la mortalité totale, les bénéfices uniquement cardiovasculaires sont obtenus à partir de chiffres ... étonnant ne correspondant pas à la réalité décrite par ailleurs, les cancers sont aggravés, il n'y a strictement aucun bénéfice, voire une légère aggravation pour les diabétiques.

En conséquence de cette étude, si vous ou un de vos proches avez plus de 70 ans et êtes traités par statines, allez vite revoir votre émdecin pour discuter de ce traitement.

En conséquence de toutes ces études, si quelque soit votre âge, vous êtes diabétiques, ou avez ce que les médecins appellent un sydrome métabolique (avec pré-diabète), et êtes traités avec un des anti-cholestérol existant, allez vite voir votre médecin pour discuter de ce traitement. ces traitements n'apportent rien aux diabétiques, et laissent voir des effets secondaires très inquiétants.